Um mecanismo de feedback desadaptativo entre a matriz extracelular e o citoesqueleto contribui para a fisiopatologia da cardiomiopatia hipertrófica

Biologia das Comunicações, volume 6, número do artigo: 4 (2023) Citar este artigo

1249 acessos

12 Altmétrico

Detalhes das métricas

A cardiomiopatia hipertrófica é uma doença hereditária devido a mutações em proteínas contráteis que resulta em um miocárdio rígido e hipercontrátil. Para compreender o papel da rigidez cardíaca na progressão da doença, criamos aqui um modelo in vitro de cardiomiopatia hipertrófica utilizando tecnologia de hidrogel. A cultura de miócitos cardíacos de tipo selvagem em hidrogéis com módulos de Young (rigidez) imitando miocárdio com cardiomiopatia hipertrófica é suficiente para induzir um estado mitocondrial hipermetabólico versus miócitos plaqueados em hidrogéis simulando miocárdio saudável. Significativamente, estes dados refletem os dos miócitos isolados de um modelo murino de cardiomiopatia hipertrófica humana (cTnI-G203S). Por outro lado, a função mitocondrial dos miócitos cTnI-G203S é completamente restaurada quando plaqueada em hidrogéis que imitam o miocárdio saudável. Identificamos um mecanismo de feedback mecanosensor entre a matriz extracelular e a rede do citoesqueleto que regula a função mitocondrial em condições saudáveis, mas participa da progressão da fisiopatologia da cardiomiopatia hipertrófica resultante de mutações no gene sarcomérico. É importante ressaltar que identificamos os principais locais de 'ligação' neste esquema que podem representar potenciais alvos terapêuticos.

A cardiomiopatia hipertrófica (CMH) é uma doença cardíaca genética autossômica dominante que afeta 1:500 da população geral1. É a principal causa de morte súbita cardíaca em jovens (5–15 anos)2. A CMH ocorre predominantemente devido a mutações genéticas em proteínas sarcoméricas3,4. As características clínicas da CMH incluem hipertrofia ventricular esquerda na ausência de aumento da carga hemodinâmica e ventrículo esquerdo não dilatado com fração de ejeção preservada ou aumentada1,4. No nível celular, a CMH é caracterizada por remodelação dos miócitos cardíacos, desorganização das proteínas sarcoméricas, fibrose intersticial e alteração do metabolismo energético5. Identificamos anteriormente um papel para o canal de cálcio tipo L cardíaco (LTCC) no desenvolvimento da fisiopatologia da CMH6,7.

O LTCC cardíaco desencadeia “liberação de cálcio induzida por cálcio”, que é crítica para manter o acoplamento excitação-contração cardíaca8. O LTCC cardíaco também desempenha um papel importante na regulação da função mitocondrial através de mecanismos dependentes e independentes de cálcio9,10. Especificamente, a ativação do LTCC evoca um aumento no potencial de membrana mitocondrial (Ψm), na presença ou ausência de cálcio9. Isto é facilitado por uma associação estrutural-funcional entre o canal e as mitocôndrias. O LTCC cardíaco é uma proteína transmembrana composta pelas subunidades α1C, α2δ e β2. A subunidade β2 está ligada à subunidade α1C formadora de poros através do domínio de interação α (AID) . A subunidade β2 também se associa à proteína AHNAK associada à diferenciação de neuroblastos, também conhecida como desmoyokin, uma grande proteína subsarcolemal, que também está ancorada à F-actina12. As proteínas do citoesqueleto, incluindo a F-actina, interagem diretamente com as mitocôndrias ligando-se às proteínas de acoplamento mitocondriais externas . Esta ligação estrutural entre o LTCC e as mitocôndrias desempenha um papel importante na regulação da função mitocondrial sob condições fisiológicas, com alterações conformacionais que ocorrem na subunidade β2 do LTCC batimento a batimento, levando a alterações a jusante na função mitocondrial9.

Prejuízos nesta rede intracelular estão associados à desregulação da função mitocondrial e ao desenvolvimento de estados patológicos6,7,16,17. Mostramos anteriormente que um modelo murino de CMH humana que causa a mutação genética da troponina I (cTnI) Gly203Ser (cTnI-G203S) exibe uma arquitetura citoesquelética interrompida, comunicação estrutural-funcional prejudicada entre o LTCC e as mitocôndrias e um estado mitocondrial hipermetabólico resultante6,17 . Achados semelhantes foram registrados em camundongos portadores da doença humana que causa a mutação da cadeia pesada da β-miosina Arg403Gln7. Notavelmente, estas respostas precederam o desenvolvimento do estado hipertrófico.